康乃爾動物醫院(新竹)骨科內視鏡腫瘤微創中心@部落格

 

膀胱腫瘤：狗狗血尿最可怕的理由

 

腫瘤科  黃俊元 獸醫師

 

Part 1. 膀胱移形上皮細胞癌的介紹

 

今天想討論的是狗狗的膀胱移形上皮細胞癌(transitional cell carcinoma)，主要是寫給自己的狗狗被診斷為這種腫瘤的家長們，我們該如何治療與面對這種癌症。

 

 

► 我們醫院會以無創經尿道內視鏡的方式，去採樣與診斷狗狗膀胱內的異常，以避免採樣過程中腫瘤擴散(tumor seeding)的風險。

 

►只需要很少的檢體，就能利用細胞學診斷膀胱的移形上皮細胞癌。

 

在治療癌症時，手術切除常是我們想要做的第一件事，但在絕大多數的狗狗身上，膀胱移形上皮細胞癌是無法以手術切除的，為什麼呢？

 

因為這種腫瘤非常容易侵犯進膀胱壁，所以手術時一定要移除一部分完整厚度的膀胱；所以在切除這種惡性腫瘤時，我們必須連同一部分腫瘤周圍正常組織一起移除，否則容易殘留零星散布的腫瘤細胞。

 

而大多數移形上皮細胞癌的出現位置會在膀胱頸部的區域(又稱膀胱三角區)，這個區域有很多對生命至關重要的構造，如輸尿管、尿道、膀胱括約肌，都是不能切除的。

 

等於說我們移除的範圍要夠大，才有機會將腫瘤切乾淨，但是膀胱頸部的重要構造又不能夠受到一絲絲的傷害，導致長在這個位置的腫瘤幾乎是無法切除的。

 

只有少數的時候，腫瘤會只長在膀胱頂部的區域，而且還沒有侵犯出膀胱，這樣子的狀態就是手術切除最好的時機，但以我自己面對這種腫瘤的經驗，這麼理想的狀況幾乎是少之又少，很多時候發現有腫瘤時都已經太晚了。

 

放射線療法有機會嗎？

 

放射線療法照理說會是非常有用的，但使用一般使用的傳統劑量來照射膀胱，會造成膀胱形成斑痕組織、膀胱萎縮，或對膀胱周邊組織的傷害(例如小腸和大腸)。

 

而放療的另一個困難點是膀胱會在腹腔裡面移動，而且大小會依據裡面的尿量而改變，這都讓放療在目前的狗狗的移形上皮細胞癌無法例行性的被使用。

 

但隨著一些新的放療方式正在進行研究，日後放療能用在幫助這種腫瘤的病患是可以被期待的。

 

所以目前的情況下，化學療法很常是最主要的治療法：

 

化學療法通常無法治癒這個癌症，但有一些藥物可以使腫瘤消退(remission)或達到「疾病穩定」(stable disease)的狀態，而且副作用通常不是太嚴重，我指的不是太嚴重就是不會影響到狗狗本身的日常生活。最令人振奮的點在於：有些狗狗能夠以不同的療程輪流使用來控制住腫瘤，維持生活品質，並延長生命很長一段時間。

 

目前有三種療程最常被使用，第一種是使用一種非類固醇消炎止痛藥(nonsteroidal antiinflammatory drug)，例如piroxicam。

 

這種藥可以阻斷環氧合酶(cyclooxygenase enzyme)，原本是普度大學的腫瘤科獸醫師用這個藥物來緩和癌症病患的疼痛，但卻發現移行細胞癌竟然出乎意料的消退了。雖然有些狗狗使用piroxicam後膀胱腫瘤還是逐漸增大，但這種藥物的實用性仍然非常高，因為它讓狗狗與膀胱腫瘤稍微能夠和平共存，讓狗狗的生活品質良好而且緩和腫瘤帶來的疼痛。

 

狗狗使用piroxicam的平均存活時間是195天。使用這個藥物的副作用很少見，但還是要小心胃腸道的毒性，尤其是胃潰瘍，所以若發現狗狗出現嘔吐、血便、厭食的症狀，就要暫停使用這個藥物並給予支持療法。

 

第二種療程是合併piroxicam和mitoxantrone，後者是一種靜脈注射的化療藥，俗稱小藍莓。小藍莓會是3-4週施打一次，並搭配每天口服piroxicam。

 

這種組合的腫瘤消退率(remission rate)是35%，而46%的狗狗能夠達到「疾病穩定」(stable disease)的狀態，這種狀態下腫瘤雖然沒有縮小，但會有一段時間停止成長。

 

狗狗使用mitoxantrone/piroxicam的平均存活時間是250-300天。

(https://www.pfizerinjectables.com/products/mitoxantrone)

 

第三種療程是使用vinblastine。

 

這也是一種靜脈注射的化療藥，會是以2週為一次的頻率施打。Vinblastine在狗狗的腫瘤消退率是35%，達到「疾病穩定」(stable disease)的機率是50%。最常見的副作用是化療3到10天內，狗狗會出現拉軟便或骨髓抑制導致昏昏沉沉、沒精神的狀況，但機率也是很低。

(https://www.indiamart.com/proddetail/vinblastine-injection-11065612397.html)

 

其實還有第四種療程，只是它的定位和前面的三種是不同的，所以我們不能混再一起討論，那就是鐘擺式化療(metronomic chemotherapy)。

 

鐘擺式化療的意思就是每天口服低劑量的化療藥物，因為要每天吃，所以藥物劑量相對傳統化療低很多，這樣的化療方式其實無法直接殺死腫瘤細胞，而是緩慢的、逐漸的阻斷腫瘤周圍的新生血管供應，當腫瘤無法利用周圍的新生血管時，它就無法繼續長大了。

 

所以使用這個療法最大的目標就是在一段時間內(通常可以達到好幾個月)讓腫瘤停止生長變大。我們不能過度期待這種化療法可以像傳統化療一樣，有機會讓腫瘤變小，但至少可以讓腫瘤不再長大。

 

這個療法最常被使用的藥物是chlorambucil，我們可以在當狗狗對前面幾種療法產生抗性時使用鐘擺式化療，其長期服用的副作用也非常少。

 

最後我們來討論一下，面對移形上皮細胞癌的對症治療？

 

有移形上皮細胞癌的狗狗非常容易會有繼發性的細菌感染，而引起膀胱炎。感染的原因最有可能是因為膀胱腫瘤造成的血尿與排尿困難。

因此，頻繁的做尿檢與尿液培養，並適時的給予抗生素是必須的。

 

而膀胱腫瘤最可怕的地方就是它會阻塞尿液流進膀胱或流出膀胱，造成尿路阻塞而引起尿毒症或水腎(hydronephrosis)。

 

若出現這樣的情形時，輸尿管支架或尿道支架的放置可以讓狗狗尿路再度暢通一段時間。

 

尿道阻塞時的另一種作法是使用膀胱造口管(cystotomy tube)，但這樣的做法等於讓整個泌尿系統更暴露於外部汙染中，很容易使感染一路往上到腎臟，我個人不是非常建議。

 

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後記：

 

我治療膀胱移形上皮細胞癌的病患，從碩士時期開始到現在，已經很多案例了。我常常覺得面對這種惡性腫瘤，與其說我是在「治療」，不如說更像是「陪伴」的角色，陪伴著狗狗與家人一起面對癌症，一起度過最後一段的時光。

 

看著狗狗與家人平平淡淡的生活著，偶爾幾個禮拜來我們醫院化療、拿藥，或追蹤腫瘤的大小，我也會有彷彿見到老朋友的錯覺。

 

有隻狗狗是從女孩13歲開始養的，經過15年的時光，這位兒時玩伴從小小狗變成老老狗，而女孩也畢了業進入社會工作；有隻狗狗是從男人40歲開始陪伴在身邊，經過了12年，狗狗跟主人都慢慢的變老，當這些狗狗的家人經過一天的等待，在晚上的時候來醫院接回剛完成化療的狗狗，對狗狗說的一句「辛苦啦」或是「我們回家吧」，常常讓我感到非常溫暖。

 

或許正因為我們彼此都知道時間正在倒數了，所以更加珍惜相處的每一刻。對於能夠幫助這些狗狗有尊嚴的走完生命的最後一段路；能夠讓深愛他們的家人有充分的時間和狗狗道別，我覺得很榮幸。

 

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病例紀錄：戲劇性消退的膀胱癌

 

►這位來到醫院就很憂鬱的小女生，確診為膀胱腫瘤後已經化療了一年以上(截至2020/09/25為止)，總共完成了17次的療程，除了每個月要來找我一次心情會不好之外，精神食慾還有生活作息都非常正常，腫瘤在超音波下縮小到幾乎看不見的程度，最重要的是原本的頻尿與血尿症狀都沒再出現，是讓家人最開心的事。

 

►2019年5月，化療開始前的膀胱超音波，可見腫瘤浸潤在膀胱頂部和體部。

 

►2019年7月，化療一個半月後，膀胱內的腫瘤已經消退到超音波下看不見的程度，一直到現在，腫瘤在化療的控制下沒有再復發過(截至2020/09/25為止)。

 

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Part 2. 狗的膀胱移形上皮細胞癌是否能夠經由手術切除？ 文獻整理

 

我想藉由整理出這篇研究的重點讓家長更加清楚，在狗狗的膀胱移形上皮細胞癌的治療選項中，能有外科手術切除的可能性嗎？因此我挑出文獻中自己認為較重要的段落，可能每段的連結性沒辦法那麼流暢；而某些段落的結尾會有我自己的想法，為避免混淆，以括號表示。

 

 

前言

 

狗膀胱TCC的主流療法：

當前，使用化療和COX抑制劑的系統性內科療法被認為是狗膀胱移形上皮細胞癌(transitional cell carcinoma，TCC)的主流治療方法，在日前的研究中，單獨接受Piroxicam治療的患者的中位生存時間(ST)為181天，而合併Piroxicam和Mitoxantrone治療的患者的中位生存時間為291天。

 

膀胱TCC適合手術嗎？

學者們普遍認為：膀胱TCC的腫瘤特徵是“野癌化效應”(field cancerization effect)，也就是整個膀胱中可能存在多個獨立的腫瘤病灶。因此，接受部分膀胱切除術的狗可能會在遠處的膀胱出現 TCC 復發，這就引出了手術是否對狗的膀胱癌治療有幫助的問題，也是這篇研究的討論重點。

 

材料與方法

 

什麼是部分膀胱切除？

部分膀胱切除術定義為切除膀胱的任何部分，無論是全厚度還是部分厚度，目的是將腫瘤細胞減少到只剩顯微病變(microscopic disease，與之相對的名詞是肉眼病變/gross disease)。

 

什麼是全厚度或部分厚度切除？

全厚度膀胱切除定義為完整切除膀胱的4層分層，而部分厚度切除定義為切除膀胱的一部分厚度，也就是最淺層的粘膜層或粘膜下層。

 

怎麼定義疾病惡化？

根據臨床症狀和主人尋求診斷的意願，在手術後對狗進行理學檢查、腹部超音波、胸腔x光、斷層掃描、膀胱鏡檢查。疾病惡化(progressive disease，PD)由臨床醫師根據上述任何一種診斷工具發現腫瘤有了惡化來確定。

 

什麼是PFI和ST?

沒有惡化的期間(progression-free interval，PFI)定義為手術那天(也就是治療開始那天)到確診PD那天；中位生存時間(median survival time，ST)定義為手術那天到死亡那天。PFI和ST這兩個字接下來會一直重複的提到。

 

研究結果

 

 

研究的重點結果都列在這個表格中。

 

在37隻罹患膀胱TCC的狗中，20隻狗(63%)在尿檢中可以看到移行上皮細胞團塊，10隻狗(55%)的細菌培養結果呈現陽性。

(從尿檢中診斷膀胱TCC的機率為63%，是個值得做又安全的檢查。而膀胱TCC的狗同時有細菌感染的機率是高的。)

 

37隻膀胱TCC的狗中，有33隻記錄了手術時膀胱腫塊的位置：其中21%的腫瘤位於三角區，而79%位於三角區之外的膀胱體部或頂部。

(大多數能做手術的膀胱TCC的狗，腫瘤位置都不是長在三角區。)

 

這篇研究裡的37隻有做部分膀胱切除的狗，沒有一隻是有胸腔或局部轉移的，也就是TMN都是N0M0。

 

由於三角區有腫瘤浸潤，其中2隻狗在手術時完成了單側輸尿管轉位。 其他5隻三角區有腫瘤浸潤的狗則在三角區進行了部分厚度的腫塊切除。

(腫瘤長在膀胱三角區的狗，手術內容較困難，也較不容易將腫瘤切除乾淨。)

 

16隻狗(43%)發生了術後併發症。最常見的併發症是尿失禁，16隻狗中有5隻(31%)出現了這種情況。2隻狗出現尿淋漓和尿道阻塞。

(因腫瘤而進行部分膀胱切除術的術後併發症機率算高。)

 

所有狗在手術後都接受長期COX抑制劑治療，其中34隻狗(92%)用Piroxicam治療，3隻狗(8%)用Carprofen治療。在用Piroxicam治療的狗中，有22隻每日服藥，有12隻是隔日服藥。

(病患在手術後都有吃NSAID，使用的是Piroxicam。)

 

化療藥物的選擇：

絕大部分的狗在術後一個月內就開始化療。

在研究中的27隻狗的化療藥物中，19隻接受Mitoxantrone，13隻接受Doxorubicin，11隻接受Carboplatin，5隻接受Vinblastine，4隻接受Vinorelbine，2隻接受Cyclophosphamide，各有1隻狗接受gemcitabine、chlorambucil、和toceranib(標靶藥物)。

 

膀胱TCC如何進展？何時進展？

由於膀胱復發、局部侵犯到前列腺或尿道、腹壁腫瘤種植和遠端轉移，導致疾病惡化。28 隻狗(76%)有膀胱內復發。4隻狗(11%)有腹壁腫瘤種植，手術後發生體壁病變的中位時間為150天。11 隻狗(29%)有轉移到腹部淋巴結、肺、肝臟或骨頭。7隻狗(19%)局部侵犯到前列腺或尿道。78%的狗出現有局部侵犯(膀胱內復發或局部侵犯到前列腺或尿道)，中位時間為101天。

 

在因 TCC死亡的28隻狗中，19隻狗(68%)死於膀胱或尿道內的腫瘤。3隻狗(11%)死於與種瘤轉移相關的原因，6隻狗(21%)不清楚是死於局部還是轉移性疾病。沒有狗死於腹壁的腫瘤種植(tumor seeding)。

 

本篇研究中，接受部分膀胱切除術 +/- 輔助治療的37隻狗的中位PFI和ST分別為235天和348天。

 

在多變量分析中，腫瘤位置和Piroxicam給藥頻率是生存時間(ST)的重要預測因子。接受部分膀胱切除術和每日一次的Piroxicam治療的狗的中位ST是772天，不論有無化療。

 

討論

 

接受部分膀胱切除術 +/- 輔助治療的TCC狗的整體生存時間(ST)為348天。此研究結果和Norris等人及Stone等人的相似。Norris等人的研究結果為：沒有轉移性疾病的狗接受部分膀胱切除術以去除肉眼病變(gross disease)的中位ST為365天。Stone 等人的研究結果為：TCC膀胱部分切除術的中位ST為13個月。

 

本篇研究與大多數單獨評估內科治療的研究相比，是具有可比性的，並且在許多情況下具有更高的ST。根據之前的研究，單獨接受Piroxicam的狗的中位ST為181天；而同時使用COX抑制劑和化學治療的ST範圍為132-323天，都比本篇研究來的短。

 

本篇研究證實了：與每隔一天服用Piroxicam相比，每天服用Piroxicam的狗在單變量和多變量分析中具有統計學上顯著更長的PFI和ST。部分膀胱切除術和每日Piroxicam治療的中位ST為772天，而部分膀胱切除術和隔天給藥Piroxicam的中位ST為 253 天。 每天服用Piroxicam的狗的存活率是每隔一天服用的狗的3.8倍。

(在病患身體能接受的前提下，Piroxicam應該每天服用。)

 

雖然不確定化療是否能延長這些狗的生存期，但膀胱腫瘤的高的侵犯性和膀胱內的野癌化效應值得考慮在手術後進行輔助化療，即使在那些手術邊緣乾淨且沒有轉移證據的病例也是如此。

(就算手術有切乾淨，術後還是建議化療。)

 

所有手術的37隻狗中，有4隻狗的腹壁有腫瘤種植(tumor seeding)。 手術後發現這些新病灶的中位時間是150 天。儘管有這些病變，3隻狗還是死於膀胱內的疾病惡化，而不是他們的腹壁腫瘤，1隻狗死於不明原因。TCC的部分膀胱切除術可能會增加向腹壁腫瘤種植的風險，儘管如此，這篇文獻中只有 11% 的狗有腹壁病變，發生率與之前的其他研究相似。雖然這是手術的重要風險，但在本研究中，腫瘤種植(tumor seeding)並不是這些狗的死亡原因。

(這段文字給了常常被我們過度擔心的腫瘤種植(tumor seeding)一個很好的描述。腫瘤種植重要但也不重要，重要的是它確實使得原本存在於膀胱內的腫瘤轉移到膀胱外；但不重要的是：沒有任何一隻狗會因為腫瘤種植而死。所以它不應該是猶豫是否要讓病患接受採樣或是接受手術的理由。因為害怕腫瘤種植而採樣或接受手術，會拖延到狗的病情和減少生存時間。)

 

組織病理學結果顯示，絕大多數的膀胱腫瘤有侵犯到黏膜下層，甚至肌肉層，因此不建議腫瘤只進行部分厚度的切除。統計數據也支持這個建議，因為只接受部分厚度切除的狗在單變量分析中具有明顯更短的PFI和ST。

 

總結來說，在罹患膀胱TCC的狗中，「腫瘤不是長在膀胱三角區」、「接受全厚度的部分膀胱切除術」、和「每日給予Piroxicam (+/- 化療)治療」這3個條件若都能夠達成，會得到最理想的治療結果。

 

雖然所有罹患膀胱 TCC 的狗可能都不是手術的好對象，但手術與藥物治療相結合可能可以延長膀胱癌的狗的緩解期(remission times)和生存期(這句話目前只適用在「腫瘤只長在膀胱，還沒轉移出去的狗」和「腫瘤不是長在膀胱三角區的狗」)。

 

就算輸尿管膀胱造口術可以考慮用於三角區有腫瘤浸潤的時候，在三角區有腫瘤的狗在手術後的結果仍比較糟。

 

由於膀胱腫瘤的復發和轉移很常見，因此仍建議在手術後進行輔助化療(adjuvant chemotherapy)。

 

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病例紀錄：健檢發現膀胱頂部的腫瘤

 

我們與這孩子的緣份快兩年了，他在13歲時被診斷出一個巨大的肝癌(hepatocellular carcinoma)，在本院經由外科手術移除。

 

 

術後休養了3個禮拜，我們開始了口服化療藥的一年療程，並定期3個月追蹤一次身體狀況(其實就等於健康檢查)，在家人的悉心照顧下，這段時間他過的相當地好。

 

原本今年12月就要順利結束肝癌化療，卻在最後一次健康檢查時，讓我們發現在膀胱腹側長了一個1公分大的團塊。

 

►膀胱超音波可見腫瘤的位置不在三角區。

 

上次檢查還沒有，這次卻出現，表示這個團塊的生長速度應該算快速，我們當機立斷針對團塊做了採樣，採樣結果出來是惡性的移形上皮細胞癌(transitional cell carcinoma，現稱urothelial carcinoma)，非常不好的消息。

 

團塊長在膀胱的頂部、腹側，代表離重要的輸尿管很遠(輸尿管在尾部/三角區、背側)，且在超音波下沒有浸潤生長的跡象，是個適合手術切除的狀況，我們決定正面迎戰，手術切除一部份的長了腫瘤的膀胱。

 

►手術開始，首先用超音波定位腫瘤在膀胱的相對位置，才知道從哪個位置下刀最理想。

 

►避開腫瘤，切開膀胱。

 

►以腫瘤為圓心，畫一個2cm半徑的圓，進行部分膀胱切除術。

 

►切除腫瘤後，謹慎縫合膀胱。

 

►取下來的膀胱腫瘤外觀。

 

►膀胱縫合完畢後，進行測漏，接著以生理食鹽水大量灌洗腹腔。

 

►縫合腹壁肌肉、皮下脂肪、皮膚層，手術結束。

 

膀胱是可以被切除50%以上的，這給了我們大範圍切除的信心，我們按照標準，沿著腫瘤以2公分的邊界切除膀胱和腫瘤，術中反覆確認輸尿管的完整性，縫合膀胱後再測漏確定縫合的強度，確定每個環節都沒問題後，關閉傷口，手術結束。

 

術後毛孩住院5天，直到第4天我看到尿袋中的尿液顏色已呈現透明淡黃，才放下心來，第5天早上，這孩子把自己的導尿管扯出來引發的驚魂記，又是另一個故事，都差點忘記他是超有個性的牧羊犬了。

 

不論發生什麼事，我們都會繼續照顧你的。

 

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黃俊元  獸醫師

學歷：

2011-2013 中興大學獸醫所 碩士 ﹝腫瘤科﹞  

2007-2011 中興大學獸醫系 學士

經歷：

2015至今  康乃爾動物醫院 腫瘤科 獸醫師

清華大學《關懷生命社》 講師

台灣獸醫內視鏡微創醫學會 會員

台灣獸醫外科專科醫學會 會員

AOVET瑞士小動物骨科醫學會 會員

2021 商業週刊《良醫健康網》獲選「百大寵物醫生」

2021 內視鏡微創醫學會耳道鏡、鼻腔鏡、膀胱鏡 進修

2021、2020 彰濱秀傳紀念醫院內視鏡縫合及腹腔鏡手術 進修

2021、2020、2018 中興大學腹腔超音波消化系統專題 進修

2019 ESAVS歐洲獸醫高級學院皮瓣移植及直腸外科 進修

2019 WVC美國內華達州進階脊椎手術 進修

2018 中興大學腫瘤外科暨皮瓣移植手術 進修

2017、2016 AOVET瑞士小動物基礎及進階骨折修復 進修

2017 ESAVS歐洲獸醫高級學院消化道外科手術 進修

專長：

腫瘤細胞學診斷

腫瘤外科與皮瓣重建手術

各種癌症之化學療法，病患安寧及緩和照顧   

骨科及神經外科

 

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「所有的努力與對自己的苛求，都是為了給病患更好的照顧。」